AOD-9604
Fármaco Avançado Contra a Obesidade | Fragmento Modificado de hGH 176-191
Visão geral
O AOD-9604 é um fragmento modificado do hormônio do crescimento humano (hGH aminoácidos 177-191) com uma tirosina N-terminal, desenvolvido pelo professor Frank Ng na Universidade Monash em colaboração com a Metabolic Pharmaceuticals Ltd (Austrália). Estimula a lipólise e inibe a lipogênese via regulação positiva do receptor adrenérgico beta-3, sem os efeitos promotores de crescimento do hGH completo. Seis ensaios clínicos com ~900 participantes demonstraram excelente segurança, mas o estudo pivotal de Fase IIb não conseguiu mostrar perda de peso clinicamente significativa, levando ao encerramento do desenvolvimento em 2007. A TGA da Austrália o aprovou como iTRAM para osteoartrite de joelho intra-articular. Não é aprovado pela FDA e é proibido pela WADA.
Visão rápida
Informações moleculares
| Peso molecular | 1,815.1 Da |
|---|---|
| Comprimento | 17 aminoácidos |
| Tipo | Fragmento C-terminal modificado do hGH |
| Sequência | YLRIVQCRSVEGSCGF (Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe) |
| Modificação | Fragmento 176-191 do hGH com adição de tirosina N-terminal; contém ligação dissulfeto entre Cys183 e Cys189 |
Indicações de pesquisa
Joint
Combinado com HA, mostra regeneração de cartilagem aprimorada em modelos de OA.
Recuperação acelerada em estudos com animais sem estimulação de IGF-1.
Efeitos sinérgicos com ácido hialurônico para reparo articular.
Fatloss
Aumenta a oxidação de gordura e reduz o peso corporal sem afetar o metabolismo da glicose.
Reduz a síntese e o armazenamento de gordura no tecido adiposo.
Não causa hiperglicemia ou resistência à insulina, ao contrário do hGH completo.
Protocolos de dosagem
| Objetivo | Dose | Frequência | Via |
|---|---|---|---|
| Perda de gordura | 250-300 mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Perda de gordura intensificada | 400-500 mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Suporte articular | 250 mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Início conservador | 200 mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
Como reconstituir
- Deixe o frasco atingir a temperatura ambiente
- Calcule o volume necessário de água BAC
- Aspire a água BAC para a seringa
- Injete lentamente pela parede do frasco
- Agite suavemente até dissolver
- Armazene a 2-8°C, use dentro de 28 dias
Guia rápido
| Dose típica | 250-500mcg |
|---|---|
| Frequência | Uma vez ao dia, manhã |
| Onde injetar | Subcutâneo: abdômen, coxa |
| Horário | Manhã em jejum |
| Linha do tempo | Efeitos de perda de gordura em 4-8 semanas |
| Armazenamento | Reconstituído: 2-8°C por 28 dias |
| Ciclo | 8-12 semanas |
| Intervalo entre ciclos | 4 semanas |
O que esperar
- Semana 1-2: Efeitos perceptíveis mínimos
- Semana 3-4: Alterações sutis na composição corporal
- Semana 5-8: Perda de gordura mais perceptível
- Semana 8-12: Redução contínua de gordura
- Efeitos colaterais: Geralmente bem tolerado
Indicadores de qualidade
Pó uniforme de branco a branco-acinzentado indica liofilização adequada.
Cristalina sem partículas ou turvação.
Fornecedores de qualidade fornecem CoA com pureza >98% por HPLC.
Não aprovado pela FDA. O PCAC da FDA recomendou contra a lista de granéis 503A em dezembro de 2024. O TGA aprovou apenas para OA (iTRAM). Status de manipulação nos EUA em fluxo.
Todos os seis ensaios clínicos usaram dosagem oral. Protocolos SubQ são derivados da comunidade, sem evidência clínica publicada.
Descoloração amarelada ou aglomeração excessiva indica degradação.
Banido pela WADA em todos os momentos sob a categoria S.0. Atletas não devem usar este composto.
Segurança
Efeitos colaterais e cuidados
- Excelente segurança em 6 ECRs (~900 participantes) — zero eventos adversos graves
- 158.989 prescrições de manipulação nos EUA com zero eventos adversos FAERS (2024)
- Não afeta glicose sanguínea, insulina ou IGF-1
- Nenhum anticorpo anti-AOD-9604 detectado nos ensaios
- Pode causar reações leves no local da injeção
- Não recomendado durante a gravidez
- Proibido pela WADA em todos os momentos — categoria S.0
- Segurança a longo prazo além de 24 semanas não estudada
Quando parar
- Reações graves no local da injeção
- Inchaço ou vermelhidão incomuns
- Reações alérgicas
- Quaisquer sintomas preocupantes
- Consulte um profissional de saúde
Interações com outros peptídeos
A pesquisa mostra que as injeções combinadas de AOD-9604 e AH são mais eficazes para o reparo de cartilagem do que qualquer uma isoladamente.
Mecanismos de ação diferentes. Às vezes combinados em protocolos regenerativos.
O AOD-9604 não afeta o eixo GH, permitindo a combinação com secretagogos de GH.
Sem interações conhecidas. Mecanismos diferentes - podem ser usados juntos.
Mecanismos de perda de gordura diferentes. Podem ter efeitos complementares no controle de peso.
O AOD-9604 não afeta o metabolismo da glicose ou a sensibilidade à insulina, ao contrário do hGH completo.
Métodos de administração
oral
| Objetivo | Dose | Frequência | Via |
|---|---|---|---|
| Dose do ensaio clínico | 1,0mg | Uma vez ao dia | Oral |
injectable
| Objetivo | Dose | Frequência | Via |
|---|---|---|---|
| Perda de gordura | 250-300mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Perda de gordura reforçada | 400-500mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Suporte articular | 250mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
| Início conservador | 200mcg | Uma vez ao dia | SubQ |
Estudos selecionados
~900 adultos obesos | Oral 0,25-54mg/dia e IV 25-400µg/kg | 6 ensaios | Segurança indistinguível do placebo
Análise agrupada de todos os seis ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo do AOD-9604. Zero eventos adversos graves atribuídos ao AOD-9604, zero descontinuações relacionadas ao tratamento. Nenhuma alteração clinicamente significativa em IGF-1, glicose ou insulina. Nenhum anticorpo anti-AOD-9604 detectado em qualquer participante. Eventos adversos (dor de cabeça, sintomas gastrointestinais leves) foram comparáveis ao placebo.
Ver estudo →300 adultos obesos | Oral 0,25, 0,5, 1,0mg/dia | 12 semanas | Perda de peso significativa com 1mg
Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 300 adultos obesos. O grupo oral de 1mg/dia alcançou perda média de peso de 2,8kg vs 0,8kg para o placebo (estatisticamente significativo). Este resultado positivo levou ao maior ensaio OPTIONS de Fase IIb.
Ver estudo →536 adultos obesos | Dosagem oral | 24 semanas | Não atingiu o desfecho primário
O ensaio multicêntrico pivotal de Fase IIb. Apesar da inscrição completa de 536 sujeitos, o AOD-9604 não mostrou perda de peso estatisticamente significativa vs placebo às 12 ou 24 semanas. O ensaio incorporou dieta e exercício intensivos, o que pode ter mascarado efeitos modestos do peptídeo. O desenvolvimento foi encerrado em março de 2007 pela Metabolic Pharmaceuticals.
Ver estudo →Coelhos (n=32) | 0,25mg intra-articular semanal | 4-7 semanas | Regeneração de cartilagem aprimorada
As injeções combinadas de AOD-9604 e ácido hialurônico foram mais eficazes do que qualquer uma isoladamente. A recuperação da claudicação foi mais rápida no grupo combinado (11±4 dias vs 25±2 dias para os controles). O AOD-9604 melhorou a regeneração da cartilagem sem estimular o IGF-1.
Ver estudo →In vitro | Várias concentrações | Identificação de metabólitos
Método de detecção validado com limite de 50 pg/mL. Seis metabólitos potenciais identificados. O metabólito CRSVEGSCG provou-se significativamente mais estável que o composto original no soro. Estrutura da sequência do peptídeo confirmada.
Ver estudo →Camundongos | Mini-bombas osmóticas | 14 dias | Redução significativa de peso e aumento da oxidação de gordura
Tanto o hGH quanto o AOD-9604 reduziram significativamente o ganho de peso corporal em camundongos obesos, correlacionado com aumento da oxidação de gordura in vivo e dos níveis plasmáticos de glicerol. Importante: o AOD-9604 não causou hiperglicemia nem reduziu a secreção de insulina, como o hGH completo.
Ver estudo →Camundongos e camundongos knockout de Beta-3-AR | 14 dias | Aumento da expressão de beta-3-AR, redução do tecido adiposo
O tratamento reduziu o peso corporal e o tecido adiposo, enquanto aumentava a expressão de beta-3-AR a níveis comparáveis aos de camundongos magros. Em camundongos knockout, os efeitos crônicos foram abolidos, mas os aumentos agudos do gasto energético persistiram.
Ver estudo →Camundongos | Oral diário | 30 dias | Lipogênese reduzida, lipólise aumentada
A partir do dia 16, o ganho de peso corporal foi significativamente menor que o dos controles. O composto reduziu significativamente a atividade lipogênica e aumentou a atividade lipolítica no tecido adiposo. Efeitos também demonstrados em tecido adiposo humano isolado.
Ver estudo →In vitro | Várias concentrações | Atividade antilipogênica demonstrada
Estudo fundamental mostrando que o fragmento peptídico C-terminal sintético demonstrou atividade antilipogênica idêntica à do hGH intacto. Estabeleceu que o domínio funcional antilipogênico reside na região C-terminal do hormônio do crescimento.
Ver estudo →Referências
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J., Gianello, R. (2000). Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Hormone Research, 53(6). DOI
- Stier, H., Vos, E., Kenley, D. (2013). Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2). DOI
- Heffernan, M.A., Thorburn, A.W., Fam, B., et al. (2001). Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. International Journal of Obesity, 25(10). DOI
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology, 142(12). DOI
- Heffernan, M.A., Jiang, W.J., Thorburn, A.W., Ng, F.M. (2000). Effects of oral administration of a synthetic fragment of human growth hormone on lipid metabolism. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 279(3). DOI
- Kwon, D.R., Park, G.Y. (2015). Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Annals of Clinical and Laboratory Science, 45(4). DOI
- Cox, H.D., Smeal, S.J., Hughes, C.M., Cox, J.E., Eichner, D. (2015). Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Testing and Analysis, 7(1). DOI
- Wu, Z., Ng, F.M. (1993). Antilipogenic action of synthetic C-terminal sequence 177-191 of human growth hormone. Biochemistry and Molecular Biology International, 30(1). DOI
- Habibullah, M.M., Mohan, S., Syed, N.K., et al. (2022). Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Design, Development and Therapy, 16. DOI
- Shaker, B.T., Ismail, A.A., Salih, R., et al. (2023). The 14-Kilodalton Human Growth Hormone Fragment a Potent Inhibitor of Angiogenesis and Tumor Metastasis. International Journal of Molecular Sciences, 24(10). DOI
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