Eloralintide
Agonista Seletivo do Receptor de Amilina | Obesidade e Gestão de Peso
Visão geral
Eloralintide (LY3841136) é um agonista de amilina seletivo AMY1R, novo, de administração semanal única, desenvolvido pela Eli Lilly para o tratamento da obesidade. Ao contrário da cagrilintida, que ativa de forma não seletiva os receptores de amilina e calcitonina, o eloralintide demonstra seletividade de 11 a 12 vezes para o receptor humano AMY1R sobre CTR e AMY3R, uma escolha de design acreditada por impulsionar sua tolerabilidade gastrointestinal marcadamente melhorada, preservando uma robusta eficácia de perda de peso. Em um ensaio de Fase 2 de 48 semanas (NCT06230523) com 263 adultos com obesidade, a monoterapia produziu reduções médias do peso corporal dependentes da dose de 9,5% a 20,1% versus 0,4% com placebo, com curvas de perda de peso ainda não atingindo platô na semana 48. A Eli Lilly anunciou planos de iniciar ensaios de Fase 3 em monoterapia até o final de 2025 e está avaliando simultaneamente o eloralintide em combinação com a tirzepatida no programa ATTAIN de Fase 2.
Visão rápida
Informações moleculares
| Peso molecular | Análogo lipidadado de 37 aminoácidos (massa molecular exata não divulgada publicamente pela Lilly) |
|---|---|
| Comprimento | 37 aminoácidos |
| Tipo | Agonista seletivo do receptor de amilina AMY1R |
| Sequência | Esqueleto de amilina humana modificada com 3 resíduos de aminoácidos não codificados nas posições 11, 15 e 22; polipeptídeo linear amidado na extremidade C-terminal (apenas configuração L). Sequência completa divulgada na Patente dos EUA 2022/0288168 A1. |
| Modificação | Ponte dissulfeto nativa substituída por ponte tioacetal de metileno para maior estabilidade química. Lis(26) acilada com cadeia lateral composta por dois resíduos γ-Glu e um ácido graxo diácido linear saturado de 20 carbonos (C20), permitindo ligação à albumina para meia-vida estendida e dosagem semanal. |
Indicações de pesquisa
Metabolic
Melhorias nos marcadores glicêmicos relatadas na Fase 2; o ensaio ATTAIN (NCT06603571) está testando a eficácia em adultos com DM2.
A circunferência da cintura melhorou em todos os grupos de tratamento.
Melhorias combinadas em lipídios, PA, glicose e inflamação sugerem benefício cardiometabólico amplo.
Weightloss
Reduções médias do peso corporal dependentes da dose de 9,5% (1 mg) a 20,1% (9 mg) em 48 semanas (NCT06230523, N=263).
A perda de peso continuou a progredir até a semana 48, sugerindo que ensaios de Fase 3 mais longos podem mostrar redução adicional.
Dados pré-clínicos mostram que 85% da perda de peso é atribuível à massa gorda, com significativamente menos perda de massa magra que a cagrilintida.
Cardiovascular
O ensaio de Fase 2 relatou melhorias no perfil lipídico em todos os grupos de tratamento.
As concentrações de hsCRP diminuíram ao longo de 48 semanas, sinalizando risco cardiometabólico aprimorado.
O tratamento foi associado a reduções na pressão arterial consistentes com a magnitude da perda de peso.
Appetitecontrol
A ativação seletiva da via AMY1R do hindbrain reduz a ingestão alimentar sem envolver as vias de náusea mediadas pelo CTR tão fortemente quanto os agonistas não seletivos.
Modelos pré-clínicos mostram que o eloralintide induz significativamente menos aversão condicionada ao sabor que a cagrilintida (p<0,05).
O atraso típico da classe no esvaziamento gástrico contribui para o aumento da saciedade e a redução da ingestão calórica.
Protocolos de dosagem
| Objetivo | Dose | Frequência | Via |
|---|---|---|---|
| Fase 2 Dose Baixa (Monoterapia) | 1 mg por semana | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Média | 3 mg por semana | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Alta | 6 mg por semana | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Máxima | 9 mg por semana | Uma vez por semana | SubQ |
| Escalonamento de Dose Lento | 3 mg → 9 mg ao longo de várias semanas | Uma vez por semana com escalonamento gradual | SubQ |
| Combinação com Tirzepatida (ATTAIN — Investigacional) | Eloralintide + tirzepatida (doses em estudo) | Uma vez por semana cada | SubQ (injeções separadas) |
Como reconstituir
- O eloralintide é investigacional e é fornecido aos locais de ensaio clínico em apresentações de dose unitária conforme o protocolo de ensaio da Lilly.
- Deixe o medicamento atingir a temperatura ambiente 15–30 minutos antes da injeção.
- Limpe o local de injeção (abdômen, coxa ou parte superior do braço) com algodão com álcool e deixe secar.
- Injete por via subcutânea em ângulo de 45–90° conforme o protocolo do ensaio; alterne os locais semanalmente.
- Descarte a agulha no recipiente de materiais perfurocortantes.
Guia rápido
| Dose típica | 1–9 mg semanal (sob avaliação Fase 2) |
|---|---|
| Frequência | Uma vez por semana (suportado por meia-vida de 13–15 dias) |
| Onde injetar | SubQ — abdome, coxa ou braço superior (rotacione semanalmente) |
| Horário | Mesmo dia a cada semana, com ou sem alimentos |
| Linha do tempo | Início: supressão do apetite nas primeiras semanas; perda de peso significativa por 4–12 semanas; trajetória continuando por 48 semanas |
| Armazenamento | Refrigerado 2–8°C |
| Ciclo | Contínuo |
| Intervalo entre ciclos | Não estabelecido; dados de durabilidade de longa duração ainda não disponíveis |
O que esperar
- Semanas 1–4: Escalonamento de dose; eventos GI leves possíveis, especialmente em ritmos de escalonamento mais rápidos.
- Semanas 4–12: Supressão precoce do apetite; perda de peso de 3–6% evidente.
- Semanas 12–24: Redução constante contínua; os marcadores cardiometabólicos começam a melhorar.
- Semanas 24–48: Reduções médias de 9,5–20,1% nos grupos de dose; a curva ainda não atingiu platô.
Indicadores de qualidade
Seletividade 11–12× para AMY1R humano sobre CTR e AMY3R é a base da melhoria da tolerabilidade gastrointestinal em comparação com agonistas de amilina não seletivos.
Substituição da dissulfeto nativa de amilina por ponte tioacetal de metileno melhora a estabilidade química e resistência a fibrilas.
Meia-vida terminal de 310–366 horas (≈13–15 dias) fornece exposição semanal suave.
Eventos gastrointestinais leves a moderados; braços de dose mais baixa tiveram taxas de EA semelhantes ao placebo.
Iniciação da Fase 3 planejada para o final de 2025. Não aprovado por nenhuma agência regulatória.
Sem dados além de 48 semanas; trajetoria de recuperação de peso após descontinuação não foi caracterizada.
A Lilly não licenciou nenhuma formulação para uso em pesquisa. 'Eloralintida' não regulada de fornecedores de peptídeos não tem identidade, pureza ou sequência verificadas.
Segurança
Efeitos colaterais e cuidados
- Os eventos adversos mais comuns da Fase 2 foram sintomas GI de leves a moderados (predominantemente náusea) e fadiga.
- A incidência de EA foi relacionada à dose e substancialmente reduzida com escalonamento de dose mais lento.
- A Fase 1 relatou apenas 2 de 36 participantes tratados com eloralintide com qualquer evento adverso GI em doses únicas de até 12 mg.
- Nenhuma alteração clinicamente significativa em sinais vitais, ECG ou parâmetros laboratoriais na Fase 1.
- O eloralintide é investigacional. A segurança em gravidez, lactação e populações pediátricas não foi caracterizada.
Quando parar
- Náusea, vômito ou diarreia persistente grave impedindo hidratação adequada
- Sinais de pancreatite (dor abdominal intensa irradiando para as costas)
- Reações alérgicas graves ou anafilaxia
- Reações significativas no local da injeção ou abscesso
- Taquicardia, síncope ou hipoglicemia grave inexplicáveis
Interações com outros peptídeos
Investigação ativa no programa Fase 2 ATTAIN (NCT06603571) avaliando eloralintida combinada com tirzepatida. Mecanismos complementares — agonismo seletivo AMY1R de amilina mais ativação dupla de receptores GIP/GLP-1 — são hipotéticos para promover perda de peso aditiva aproveitando o perfil superior de tolerabilidade gastrointestinal da eloralintida.
Ambos os compostos são agonistas do receptor de amilina. A cagrilintida é não seletiva (ativa AMY1R, AMY3R e CTR com potência comparável), enquanto a eloralintida é seletiva para AMY1R. Combiná-las não ofereceria benefício aditivo, agravaria o risco gastrointestinal e anularia a lógica de tolerabilidade por trás do design seletivo da eloralintida.
A pramlintida é um análogo de amilina de curta duração que requer 2-3 doses diárias. Mecanismo sobreposto com a eloralintida não oferece benefício incremental e aumenta o risco de efeitos colaterais gastrointestinais cumulativos e atraso excessivo do esvaziamento gástrico.
Nenhum ensaio de combinação direta publicado com eloralintida. A combinação intimamente relacionada cagrilintida + semaglutida (CagriSema) é bem caracterizada, sugerindo que eloralintida + semaglutida seria farmacologicamente razoável, mas não faz parte atualmente do programa de desenvolvimento publicado da Lilly. Monitore efeitos gastrointestinais aditivos se tentado fora do protocolo.
Ambos produzem efeitos gastrointestinais significativos, embora o design seletivo AMY1R da eloralintida reduza a carga gastrointestinal em comparação com agonistas de amilina não seletivos. O agonismo triplo da retatrutida está associado a náusea/vômito substancial em doses mais altas. Não existem dados de combinação; uso concomitante não é suportado por evidência clínica.
Agonistas de amilina retardam o esvaziamento gástrico e reduzem excursões glicêmicas pós-prandiais. Pacientes em terapia com insulina podem necessitar redução de dose ou ajuste de horário para evitar hipoglicemia, particularmente durante escalonamento de dose. Monitore glicemia de perto.
Sem interações farmacocinéticas conhecidas. Ambos visam vias distintas (ativação de AMP-quinase vs. sinalização do receptor de amilina). Combinação esperada como bem tolerada com base no precedente mais amplo da classe para análogos de amilina com metformina.
Mecanismos diferentes (excreção renal de glicose vs. saciedade central e esvaziamento gástrico). Nenhuma interação conhecida esperada; combinação consistente com padrões mais amplos de manejo cardiometabólico.
O atraso mediado por amilina no esvaziamento gástrico pode alterar a cinética de absorção de medicamentos administrados por via oral, incluindo anticoncepcionais orais. Com base no precedente da classe, horários de administração separados ou uso de método contraceptivo de backup devem ser considerados, particularmente durante escalonamento de dose.
Métodos de administração
injectable
| Objetivo | Dose | Frequência | Via |
|---|---|---|---|
| Fase 2 Dose Baixa (Monoterapia) | 1 mg semanal | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Média | 3 mg semanal | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Alta | 6 mg semanal | Uma vez por semana | SubQ |
| Fase 2 Dose Máxima | 9 mg semanal | Uma vez por semana | SubQ |
| Escalonamento Gradual de Dose (melhora tolerabilidade) | 3 mg → 9 mg ao longo de múltiplas semanas | Uma vez por semana com escalonamento gradual | SubQ |
| Combinação com Tirzepatida (ATTAIN — Investigacional) | Eloralintida + tirzepatida (doses em estudo) | Uma vez por semana cada | SubQ (injeções separadas) |
Estudos selecionados
Humanos (N=263) | 1–9 mg semanal (múltiplos braços de escalonamento) | 48 semanas | 9,5%–20,1% redução média de peso corporal vs −0,4% placebo
Ensaio Fase 2 multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 46 centros de pesquisa nos EUA em adultos com obesidade ou sobrepeso e ≥1 comorbidade relacionada ao peso (sem diabetes tipo 2). Todos os braços de eloralintida atingiram o desfecho primário; as curvas de perda de peso não haviam se estabilizado na semana 48. Publicado no The Lancet e apresentado simultaneamente no ObesityWeek 2025.
Ver estudo →Humanos (N=48, adultos saudáveis) | Dose SC única 0,04–12 mg | Observação de 29 dias | −2,5% (4 mg) e −4,4% (12 mg) peso corporal no dia 29
Primeiro estudo em humanos, randomizado, controlado, de dose única ascendente, estabelecendo farmacocinética, segurança e prova de conceito. Meia-vida terminal de 310–366 horas (≈13–15 dias). Apenas 2 de 36 participantes relataram qualquer evento adverso gastrointestinal. Publicado no Molecular Metabolism (Briere et al. 2025) junto com dados pré-clínicos extensos in vitro e em roedores.
Ver estudo →Ratos DIO | 0,1–100 nmol/kg a cada 3 dias | Perda de peso até −12,3% no dia 13
Demonstrou seletividade de 11–12× para AMY1R humano sobre CTR e AMY3R; agonismo completo (Emax >80%) em todos os subtipos de receptores de amilina. Em ratos DIO com dose repetida, 85% da perda de peso foi atribuível à massa gorda com perda significativamente menor de massa magra que cagrilintida (p=0,0101) e aversão ao sabor condicionado significativamente menor (p<0,05).
Ver estudo →Humanos, DM2 + obesidade | Eloralintida ± tirzepatida | Desfecho primário de 48 semanas
Ensaio Fase 2 de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo (NCT06603571) com nove braços de tratamento avaliando eloralintida como monoterapia e em combinação com tirzepatida em adultos com obesidade ou sobrepeso e diabetes tipo 2. Desfecho primário: percentual de mudança no peso corporal em 48 semanas. Desfechos secundários incluem redução ≥5% do peso corporal, mudança em HbA1c e farmacocinética.
Ver estudo →Humanos com obesidade | Subcutâneo semanal | Desenhos de dose múltipla e escalonamento de dose
Programas adicionais Fase 2 monoterapia avaliando estratégias de dosagem expandidas, durações de tratamento mais longas e populações de pacientes mais amplas. Junto com NCT06230523, esses ensaios ancoram a via de desenvolvimento de monoterapia antes da iniciação da Fase 3 prevista para o final de 2025.
Ver estudo →Células de receptor humano e de rato in vitro | cAMP e ligação de ligante | CE50 = 23,9 pM (hAMY1R)
Caracterização detalhada do receptor mostrando que a eloralintida ativa preferencialmente o hAMY1R (CE50 23,9 pM) com seletividade 12× sobre CTR (291 pM) e 11× sobre AMY3R (254 pM). Em ratos, a seletividade é ainda mais pronunciada (45× sobre rCTR). Os autores propõem que o engajamento reduzido do CTR é a base da carga de efeitos colaterais gastrointestinais marcadamente menor em comparação com a cagrilintida.
Ver estudo →Referências
- Briere, D.A., Coskun, T., Cabrera, O., et al. (2025). Eloralintida (LY3841136), um novo agonista do receptor de amilina para o tratamento da obesidade: Da descoberta à prova de conceito clínica. Molecular Metabolism, 102. DOI
- Billings, L.K., et al. (2025). Eloralintida, um agonista seletivo do receptor de amilina para o tratamento da obesidade: ensaio Fase 2 de 48 semanas, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. The Lancet, Online ahead of print. DOI
- Eli Lilly and Company (2025). Agonista seletivo de amilina da Lilly, eloralintida, demonstrou perda de peso significativa e tolerabilidade favorável em estudo Fase 2 em adultos com obesidade ou sobrepeso. Comunicado de Imprensa Eli Lilly Investor, ObesityWeek 2025. DOI
- ClinicalTrials.gov (2024). Estudo de LY3841136 em Participantes Adultos com Obesidade ou Sobrepeso (Monoterapia Fase 2). ClinicalTrials.gov, NCT06230523. DOI
- ClinicalTrials.gov (2024). Estudo de Eloralintida (LY3841136) Isolada ou em Combinação com Tirzepatida em Participantes com Obesidade ou Sobrepeso e Diabetes Tipo 2 (ATTAIN). ClinicalTrials.gov, NCT06603571. DOI
- ClinicalTrials.gov (2022). Estudo de Dose Única Ascendente de LY3841136 em Participantes Saudáveis (Fase 1). ClinicalTrials.gov, NCT0525940. DOI
- Eli Lilly and Company (2022). Agonistas de receptor de amilina de longa duração e usos dos mesmos. Publicação de Patente dos EUA, US 2022/0288168 A1. DOI
- Eli Lilly and Company (2025). O que saber sobre a eloralintida. Lilly.com Stories, —. DOI
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